新冠病毒疫苗研发的不确定性在哪里？

最近，我国新型冠状病毒疫苗研发传来好消息：由国药集团中国生物武汉生物制品研究所、北京科兴中维生物技术有限公司各自联合有关科研机构开发的两款新冠病毒灭活疫苗，启动一二期合并临床试验；由中国人民解放军军事科学院军事医学研究院生物工程研究所陈薇院士团队研发的腺病毒载体新冠病毒疫苗，启动二期临床试验。

什么是灭活疫苗和腺病毒载体疫苗？新冠病毒疫苗研发的不确定性在哪里？记者采访了中国细胞生物学会科普工作委员会主任委员、上海交通大学医学院上海市免疫学研究所李斌研究员。

不同疫苗研发原理各不相同

疫情发生以来，国务院联防联控机制科研攻关组设立疫苗研发专班，按照灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体活疫苗、核酸疫苗等5条技术路线共布局12项研发任务，以确保疫苗研发的总体成功率。

所谓灭活疫苗，是先利用高等级生物安全设施大规模培养活病毒，再用理化方法将其灭活。虽然失去了活性，但这些病毒作为疫苗进入人体后，受种者会产生包括体液免疫、细胞免疫在内的免疫反应。未来受种者如果感染了这种灭活疫苗对应的活病毒，人体免疫系统就会迅速识别出它，阻止其入侵人体细胞。“与减毒活疫苗相比，灭活疫苗的安全性更高，因为它没有感染活性。”李斌说，但也正因为没有活性，其有效性往往会弱于减毒活疫苗，有时需要二次或三次接种。作为一种传统技术路线，灭活疫苗在我国广为使用，包括流行性感冒疫苗、狂犬病疫苗、脊髓灰质炎疫苗等。

与灭活疫苗相比，腺病毒载体疫苗是一种比较新的技术路线。腺病毒是一种没有包膜的DNA（脱氧核糖核酸）病毒，科学家能将它们改造成复制缺陷型载体，使它们不会在人体内复制，还可搭载其他病毒的抗原蛋白编码基因。

开发针对新冠病毒的腺病毒载体疫苗，刺突糖蛋白（也叫S蛋白）是科学家首选的搭载蛋白，因为新冠病毒就是通过这种蛋白与细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）结合，从而入侵细胞。把载有S蛋白的腺病毒载体疫苗注射入人体后，免疫系统会识别出这个病毒抗原，产生免疫反应。今后，如果被新冠病毒感染，对S蛋白有记忆的免疫系统会立即识别出来，产生能与其结合的抗体，阻止其进一步感染人体细胞。

ADE是疫苗最大不确定性

李斌介绍，国药集团中国生物武汉生物制品研究所是国内为计划免疫生产疫苗品种最多的企业，科兴中维之前做过SARS（重症急性呼吸综合征）灭活疫苗一期临床试验，陈薇院士团队利用腺病毒载体技术开发出了埃博拉病毒疫苗。

疫苗临床试验分为三期：一期研究健康人群接种后的安全性问题；二期研究疫苗能否在人体内产生免疫原性，即有没有产生抗病毒抗体；三期研究疫苗的有效性问题。“疫苗能在人体内产生抗体，并不意味着它就是有效的。评价疫苗有效性的主要标准，是在传染病流行期内，它能否安全有效地保护高危人群，降低感染率及发病率。”李斌解释说。通过临床研究、获批上市的疫苗还将接受“真实世界”试验，大样本统计分析会告诉全社会，它的有效性、安全性究竟如何。

在不少专家看来，“抗体依赖性增强”（ADE）副作用是新冠病毒疫苗研发的最大不确定性。一般情况下，人体内的抗体会抵御病毒，让它们无法感染细胞，然而在有些情况下，抗体会扮演“特洛伊木马”角色，协助病毒入侵细胞，提高感染率，助纣为虐，这就是“抗体依赖性增强”现象。

这种现象最早是科学家在登革热疫情中发现的。登革病毒引发的疾病是登革热，大部分人可能会发热、关节痛，通常会自愈。但一个人如果第二次感染这种病毒，且与第一次感染的病毒不属于同一血清型，他的免疫系统会无法有效抵抗，抗体则会扮演“特洛伊木马”角色，导致病毒大举入侵，引发登革出血热和登革休克综合征，而这两种疾病很可能是致命的。除了登革病毒，科学家发现在呼吸道合胞病毒、猫冠状病毒等病毒感染中，也存在“抗体依赖性增强”现象。

2019年，香港大学微生物学系教授陈志伟等人发表论文，报告了在灵长类动物实验中发现SARS病毒疫苗的ADE副作用。当猴子接种了表达SARS病毒刺突糖蛋白的重组疫苗后，再被这种病毒感染，急性肺部损伤反而会加重。“新冠病毒与SARS病毒同属于冠状病毒，新冠病毒疫苗会不会引发ADE？这有待三期临床试验重点研究。”李斌说，“希望不会有这种副作用，但我们需要防患于未然，也要为之进行更加深入的基础研究。因为有不确定性，我国布局了5条技术路线，期待最大程度上确保疫苗研发的总体成功率。”

（原载于2020年4月20日《解放日报》）